Предпочитал общаться и всю жизнь дружил с гуманистами земляками из Флоренции. С гуманистами из других областей Италии (например, Валла) были сложные взаимоотношения вплоть до публичной вражды.
Во флорентийской политике и лоббировании при папском дворе охотно поддерживал Медичи, а неохотно Альбицци. В помощь Медичи в 1440 г. сфальсифицировал приказ об аресте главного папского полководца, кардинала Вителлески.
Был душою общества, в т.ч. душою кружка во времена Мартина 5, собиравшегося в одной из комнат папского дворца, состоявшего из секретарей, писцов, клерков папы, к которым время от времени присоединялись кардиналы, послы государств, купцы, имевшие какие-либо дела при папском дворе. Этот кружок, как и комната, где он собирался, получил название "il Bugiale" (Вральня).
На основе этих рассказов Поджо написал своё самое известное сочинение - Facetiae (Фацетии, Фацеции) на латыни.
В личной жизни считался любителем непристойных шалостей, зачастую дурного вкуса, оставил много внебрачных детей.
Кроме того, его критика падения нравов духовенства и папского двора, грозная теоретически, оказывается снисходительной, когда дело доходит до него самого или друзей. 

Начал политическую карьеру в 1498 г. во время правления во Флоренции Саванаролы, в борьбе за выборную должность был побеждён сторонником Саванаролы. Однако вскоре Саванарола был казнён, и на новых выборах Макиавелли получил должность секретаря второй канцелярии в борьбе с кандидатом от партии Медичи.
Вскоре ему была поручена и канцелярия комиссии Десяти (правительства). Канцелярия ведала дипломатическими и военными делами. Находясь в этой должности Макиавелли в течение 14 лет выполнил большое количество дипломатических поручений Флоренции - во Франции к Людовику 12, в Германии - к императору Максимилиану, к римским папам, к Чезаре Борджа (герцог Валентино), ведя трудные переговоры и информируя своё правительство о событиях. В 1512 г. сторонники Медичи свергли республику. Лишился своих постов и Макиавелли. В 1513 г. был обвинён в участии в заговоре Боски против Медичи, был арестован, подвергнут пыткам, но вскоре амнистирован и сослан в своё имение, где и написал в следущие 11 лет свои основные сочинения. Получал в это время приглашения на высокие должности от папского и французского дворов, но отказался из-за своих республиканских убеждений. В 1526 году был привлечён к руководству обороной Флоренции от войск Карла 5 (он же германский император Карл 1). В 1527 году Медичи были свергнуты, республика восстановлена. На выборах главы республики Макиавелли, не входивший ни в одну из партий,  потерпел сокрушительное поражение. Через месяц он умер. При похоронах ему были оказаны почести как великому гражданину.
Кроме исторических и политических сочинений, деловой и дипломатической переписки, Макиавелли написал комедии Мандрагора, Клиция, поэму Золотой осёл, писал стихи, карнавальные песни, эпиграммы, сказку Чёрт, который женился.